W. Birkmayer. Современные проблемы и ведение болезни Паркинсона (материалы симпозиума, Базель, апрель 1984), изд-во “Рош”, 1985 г.
M. Da Prada
Обнаружение сильного снижения концентрации дофамина (ДА) в базальных ганглиях пациентов с болезнью Паркинсона привело к разработке заместительной терапии препаратами леводопы (L-3,4-дигидроксифенилаланина). Недостатком монотерапии препаратами ДОФА (диоксифенилаланина) были такие побочные эффекты, как тошнота, рвота и ортостатическая гипотония, вызванные образованием дофамина на периферии. Сочетание ДОФА и ингибитора декарбоксилазы, действующего только на периферии, позволило резко уменьшить выраженность этих побочных эффектов (2, 6, 8, 22, 24). Можно предположить, что выраженное подавление активности периферической декарбоксилазы снижает количество ДА, образующегося на периферии, и увеличивает количество дофамина, попадающего в головной мозг (3, 5, 18, 19).
Комбинация леводопы с ингибитором дофа-декарбоксилазы (ИДД) выпускается в виде препарата «Мадопар». Мадопар содержит леводопу в сочетании с периферическим ИДД бенсеразидом в соотношении 4:1, а комбинации леводопы с периферическим ИДД карбидопой выпускаются сейчас в соотношении 4:1, а также 10:1. На рисунке 1 показана структурная формула бенсеразида [N 1 -(DL-серил)-N 2 (2,3,4-тригидроксибензил)гидразина гидрохлорида] и карбидопы (L-a-гидразино-a-метил-b-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты . Н2О].
В данном исследовании впервые проведено сравнение подавляющего эффекта бенсеразида и карбидопы на дофа-декарбоксилазу в печени, почках и головном мозге крыс. Вторым показателем степени ингибирования фермента на периферии была концентрация эндогенного дофамина в плазме крыс после назначения им бенсеразида или карбидопы. Наконец, у здоровых добровольцев определяли плазменные концентрации ДОФА, 3-О-метилдопы и неконъюгированного ДА после перорального приема Мадопара-125 (4:1) в капсулах или карбидопы-леводопы 1:4 (в таблетках).
Цель данного исследования заключалась в том, чтобы с помощью вышеупомянутых биохимических параметров установить, имеет ли одна из комбинаций преимущество перед другой в лечении болезни Паркинсона.
Рисунок 1. Структурные формулы бенсеразида (Ro-4-4602) и карбидопы (MK 486, справа).
Подавление декарбоксилазы после приема бенсеразида или карбидопы
Одновременное назначение ДОФА и ингибитора периферической декарбоксилазы способствует образованию ДА из ДОФА в головном мозгу и блокирует этот процесс на периферии. Это и является целью назначения ингибитора дофа-декарбоксилазы, активного только на периферии. Нижеследующие эксперименты на крысах были предназначены для того, чтобы установить, в какой степени бенсеразид или карбидопа могут предотвратить декарбоксилирование ДОФА на периферии.
Периферическое и центральное ингибирование декарбоксилазы после перорального назначения бенсеразида или карбидопы крысам
На рисунках 2 и 3 показана степень подавления активности декарбоксилазы через 4 часа после назначения различных доз бенсеразида или карбидопы в печени, почках и головном мозге крыс.
Рисунок 2. Подавление дофа-декарбоксилазы в головном мозге, почках и печени крыс через 4 часа после перорального приема различных доз бенсеразида. Активность фермента определяли с применением в качестве субстрата 14 С-допы в концентрации 10 -3 моль/л в присутствии пиридоксальфосфата в концентрации 10 -5 моль/л (14). Каждую дозу вводили четырем крысам; определение активности фермента проводили троекратно. Показатели представлены в виде средних и стандартной ошибки среднего.
Рисунок 3. Подавление активности дофа-декарбоксилазы в головном мозге, печени и почках крыс через 4 часа после перорального приема различных доз карбидопы (описание процедуры см. в подписи к рисунку 2).
Как видно из рисунка 2, выраженного (на 70-80%) подавления активности декарбоксилазы в печени и почках можно достичь через 4 часа после перорального назначения бенсеразида в дозе 10 мкмоль (2.9 мг), при этом степень подавления активности этого фермента в головном мозге довольно слабая (около 10%). Максимальное подавление декарбоксилирования в печени и почках (около 90%) отмечается уже при назначении бенсеразида в дозе 30 мкмоль (8.8 мг) на кг массы тела. При назначении этой дозы отмечалось лишь небольшое подавление центральной активности (около 25%). У пациентов с болезнью Паркинсона можно ожидать даже менее выраженного подавления центральной активности декарбоксилазы, поскольку терапевтическая доза ингибитора фермента составляет лишь 2 – 5 мкмоль/кг. По крайней мере, у крыс для выраженного подавления активности декарбоксилазы в ЦНС необходимо 1000 мкмоль бенсеразида на кг массы тела. Явно другие результаты получаются при назначении карбидопы, как показано на рисунке 3. Карбидопа даже в дозе 100 мкмоль (24.4 мг) на кг не подавляет активность декарбоксилазы в печени и почках крыс через 4 часа после приема более, чем на 40-50%, а повышение дозы в 3 – 10 раз (до 300 – 1000 мкмоль/кг) не приводит к более выраженному подавлению активности фермента в печени. В почках в такой ситуации активность фермента подавляется на 60-80%, а в головном мозге – на 20-40%.
В заключение следует отметить, что через 4 часа после перорального приема бенсеразида в ограниченном диапазоне доз достигается выраженное угнетение периферической активности фермента, в то время как карбидопа оказывает лишь слабый ингибирующий эффект на изученные периферические органы.
Эти данные подтверждают ранее полученные результаты (3, 4), которые продемонстрировали, что передозировка высокоактивного ингибитора декарбоксилазы бенсеразида может также привести к подавлению активности декарбоксилазы в головном мозге крыс. В отличие от этого, карбидопа, в связи с более низкой активностью, подавляет активность фермента в головном мозге и печени крыс, самое большее, на 50%, а в почках – на 80%. Более выраженное подавление центральной декарбоксилазы, которое отмечается при назначении эквимолярных доз бенсеразида, вероятно, обусловлено, значительно более высокой мощностью бенсеразида, а не более высокой степенью его проникновения через гематоэнцефалический барьер.
Динамика подавления активности декарбоксилазы у крыс после приема бенсеразида или карбидопы
Подавление активности дофа-декарбоксилазы в периферических органах направлено на достижение «ДОФА-сберегающего» эффекта на протяжении периода времени, целесообразного с терапевтической точки зрения. В частности, оно нацелено на поддержание как можно меньшей частоты и степени тяжести побочных эффектов, вызванных образующимся на периферии ДА, и на достижение максимального попадания ДОФА в ЦНС (4).
Рисунки 4 и 5 четко показывают, в какой степени бенсеразид и карбидопа удовлетворяют этим требованиям. Поскольку ни одна доза карбидопы не позволяла добиться полного подавления дофа-декарбоксилазы в периферических органах (рисунок 3), то кривые динамики подавления строились с указанием дозы, которая давала максимальное подавление хотя бы в одном из двух изученных периферических органов при сравнительно незначительном влиянии на головной мозг. На рисунке 4 показано подавление дофа-декарбоксилазы через различные промежутки времени после назначения бенсеразида в дозе 30 мкмоль (8.8 мг) на кг, а на рисунке 5 – после назначения карбидопы в дозе 300 мкмоль (73.2 мг) на кг.
Рисунок 4. Подавление активности дофа-декарбоксилазы в головном мозге, печени и почках крыс после перорального приема бенсеразида в дозе 30 мкмоль (8.8 мг) на кг массы тела (описание процедуры см. в подписи к рисунку 2).
Рисунок 5. Подавление активности дофа-декарбоксилазы в головном мозге, печени и почках крыс после перорального приема карбидопы в дозе 300 мкмоль (73.2 мг) на кг массы тела (описание процедуры см. в подписи к рисунку 2).
В этих дозах оба ингибитора практически не меняют активность дофа-декарбоксилазы в головном мозге (не более 20% ингибирования). Однако, бенсеразид в дозе 30 моль на кг через 1-4 часа после назначения обеспечивает выраженное подавление активности фермента в печени и почках (рисунок 4), в то время как в мозгу такой эффект не достигается даже при назначении карбидопы в дозе 300 мкмоль/кг (рисунок 5). После назначения большой дозы карбидопы – 300 мкмоль/кг – степень подавления активности фермента в печени не превышает 50%. Через 8 – 16 часов после назначения бенсеразида в дозе 30 мкмоль/кг активность декарбоксилазы в печени и почках остается сниженной в большей степени, чем после назначения карбидопы в дозе 300 мкмоль/кг. Сравнение двух кривых показывает, что у крыс бенсеразид превосходит карбидопу по ингибирующей мощности и по селективности (в терапевтическом диапазоне доз подавление активности фермента только на периферии).
Концентрации ДОФА в плазме крыс после перорального назначения бенсеразида или карбидопы
Измерение концентраций эндогенного ДОФА в плазме стало возможным после разработки высокочувствительного радиоэнзиматического метода (25). Типичные показатели лежат на уровне 0.54± 0.06 нг (2.7 пмоль) дофы в 1 мл плазмы, а медиана концентрации у человека равняется 1.4± 0.09 нг (7.1 пмоль) ДОФА в 1 мл плазмы.
У крыс концентрации ДОФА в плазме определяли через различные промежутки времени после назначения эквимолярных доз бенсеразида или карбидопы (5.1 мкмоль на кг). Как показано на рисунке 6, плазменные концентрации эндогенного ДОФА после приема бенсеразида заметно и стойко повышаются (через 2 часа после приема концентрации ДОФА возрастают в 18 раз). В тех же условиях карбидопа демонстрирует сравнительно небольшой и транзиторный эффект, причем концентрации ДОФА повышаются лишь примерно в 4 раза.
Рисунок 6. Плазменные концентрации свободного эндогенного ДОФА и норадреналина у крыс (n = 8) после перорального назначения 5.1 мкмоль бенсеразида или карбидопы. Уровни дофы и норадреналина определяли радиоэнзиматическим методом. Представлены средние и стандартные ошибки средних (*р
Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Катунина Е.А., Бездольный Ю.Н., Малыхина Е.А., Титова Н.В.
Леводопа остается самым эффективным препаратом для лечения болезни Паркинсона . В статье рассматриваются механизм действия, рекомендуемые дозы леводопы и сроки начала терапии, факторы риска моторных осложнений. В настоящее время применяются несколько форм леводопы. Приводятся результаты сравнительных исследований леводопы-бенсеразида и леводопы-карбидопы, а также клинический опыт применения препарата леводопа/бенсеразид-Тева. Результаты открытого мультицентрового исследования препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева показали его высокую эффективность и хорошую переносимость.
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Катунина Е.А., Бездольный Ю.Н., Малыхина Е.А., Титова Н.В.,
Experience in using levodopa-benseraz >Levodopa remains the most effective drug for the treatment of Parkinson ‘s disease. The paper cons >levodopa-benserazide and levodopa-carbidopa and the clinical experience with Levodopa/Benserazide-Teva are given. An open-label multicenter trial of Levodopa/Benserazide-Teva has shown its high efficacy and good tolerability.
Текст научной работы на тему «Опыт применения леводопы-бенсеразида»
Катунина Е.А., Бездольный Ю.Н., Малыхина Е.А., Титова Н.В.
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Опыт применения леводопы-бенсеразида
Леводопа остается самым эффективным препаратом для лечения болезни Паркинсона. В статье рассматриваются механизм действия, рекомендуемые дозы леводопы и сроки начала терапии, факторы риска моторных осложнений. В настоящее время применяются несколько форм леводопы. Приводятся результаты сравнительных исследований леводопы-бенсеразида и леводопы-карби-допы, а также клинический опыт применения препарата леводопа/бенсеразид-Тева. Результаты открытого мультицентрового исследования препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева показали его высокую эффективность и хорошую переносимость.
Ключевые слова: леводопа-бенсеразид; клиническая эффективность; болезнь Паркинсона. Контакты: Елена Анатольевна Катунина; elkatunina@mail.ru
Для ссылки: Катунина ЕА, Бездольный ЮН, Малыхина ЕА, Титова НВ. Опыт применения леводопы-бенсеразида. Неврология, ней-ропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(3):93—97.
Experience in using levodopa-benserazide Katunina E.A., Bezdolnyi Yu.N., Malykhina E.A., Titova N.V.
Department of Neurology, Neurosurgery, and Medical Genetics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of
Health of Russia, Moscow 1, Ostrovityanov St., Moscow 117997
Levodopa remains the most effective drug for the treatment of Parkinson’s disease. The paper considers the mechanism of action, recommended levodopa doses, the time of therapy initiation, and risk factors for motor complications. A few dosage forms of levodopa are currently being used. The results of comparative trials of levodopa-benserazide and levodopa-carbidopa and the clinical experience with Levodopa/Benserazide-Teva are given. An open-label multicenter trial of Levodopa/Benserazide-Teva has shown its high efficacy and good tolerability.
Key words: levodopa-benserazide; clinical efficacy; Parkinson’s disease. Contact: Elena Anatolyevna Katunina; elkatunina@mail.ru
For reference: Katunina EA, Bezdolnyi YuN, Malykhina EA, Titova NV. Experience in using levodopa-benserazide. Nevrology,
Neiropsikhiatry, Psikhosomatiks. 2015; 7(3):93—97.
Несмотря на почти 150-летнюю историю описания болезни Паркинсона (БП) этиология заболевания и многие звенья патогенетической цепочки остаются неизвестными. Наиболее изученными являются нейротрансмит-терные механизмы. На сегодняшний день доказана вовлеченность нескольких нейротрансмиттерных систем: дофаминергической, норадренергической, серотонинер-гической, ГАМК-ергической. Однако стратегической мишенью терапии остается обмен дофамина. Между степенью потери дофаминергических нейронов и тяжестью основных моторных симптомов, прежде всего брадикине-зией и ригидностью, имеется четкая корреляция [1]. После внедрения в клиническую практику в 1970 г. метаболического предшественника дофамина леводопы качество и продолжительность жизни пациентов с БП существенно изменились. В исследовании, проведенном М. НоеИп и М^аИг в 1967 г., было установлено, что у 61% больных смерть наступала через 5—9 лет после развития заболевания, через 10 лет смертность составляла 80%. В настоящее время считается, что при дебюте заболевания в 60— 65 лет средняя продолжительность жизни достигает 15—20 лет, т. е. значимо не отличается от общих показате-
лей в популяции [2]. Больные с БП получили возможность в течение длительного времени поддерживать двигательную активность, работать, участвовать в социальной жизни. Сегодня диапазон лекарственной терапии БП значительно расширился, появились новые группы препаратов, воздействующих на рецепторные и ферментативные системы, однако роль препаратов леводопы остается ведущей. Каждый пациент с БП рано или поздно для сохранения функциональной активности переходит на препараты леводопы. Леводопу называют «золотым стандартом» (некоторые авторы употребляют термин «платиновый стандарт») лечения БП. Спектр применяемых форм леводопы постоянно расширяется. С середины 90-х Е: годов в Европе используется интестинальный гель лево- § допы-карбидопы, недавно зарегистрированный в Рос- § сийской Федерации. Клинические испытания проходят ^ ингаляционная форма леводопы (СУТ-301) для немедлен- 3 ного купирования симптомов «выключения»; для подкож- д ного введения через помпу (ND0612) в режиме 8-16-часо- 8 вого дозирования; капсулы, сочетающие в себе формы с ¡А немедленным и постепенным высвобождением препарата ^ (1РХ066); микротаблетки с электронным дозатором, ин- рЕ
дивидуально запрограммированным с учетом потребности и чувствительности пациента [3].
Леводопа, принятая внутрь, почти полностью всасывается в тонком кишечнике. Однако фактически только 1—5% принятой дозы попадает в мозг. Остальное количество метаболизируется на периферии под действием периферической ДОФА-декарбоксилазы (90%) и катехол-о-метил-трансферазы (10%) в желудочно-кишечном тракте и эндотелии капилляров [4]. В результате в кровяном русле создается избыточная концентрация дофамина, который оказывает воздействие на рецепторы сердечно-сосудистой системы, вызывая аритмию, колебания артериального давления (АД), тахикардию, ортостатическую гипо-тензию, стенокардию, а также стимулирует незащищенные гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) рецепторы рвотного центра продолговатого мозга, что проявляется тошнотой, рвотой, потерей аппетита. При добавлении к леводопе ингибиторов ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) кар-бидопы, бенсеразида, не проникающих через ГЭБ, уменьшается распад леводопы на периферии, и количество ле-водопы, достигающей головного мозга, увеличивается в 5—10 раз. С одной стороны, это дает возможность уменьшить количество побочных эффектов, с другой — снизить необходимую дозу леводопы [5]. Поэтому уже с 1975 г. ле-водопу начали использовать исключительно в комбинации с ингибиторами ДДК [6]. Первым препаратом стал мадопар, выпущенный швейцарской компанией Hoffman La Roche. Практически одновременно с мадопаром в США появился синемет.
На скорость поступления леводопы в кровь через стенку тонкого кишечника влияют замедление эвакуации желудочного содержимого, а также белковая пища, аминокислоты, которые могут конкурировать с леводопой за транспортные системы при переносе через стенку кишечника. Поэтому для улучшения периферической фармако-кинетики леводопы рекомендуются ее прием с интервалом в 45—60 мин до или после еды, а также поддержание моторики желудочно-кишечного тракта (достаточное потребление овощей, фруктов, жидкости, контроль за регулярностью стула). Возможен прием леводопы натощак [7]. В этом случае эффект препарата наступает быстрее. Если же это невозможно, то лучше принимать леводопу с небольшим количеством углеводной пищи [8]. Пройдя через ГЭБ, леводопа метаболизируется в нейронах черной субстанции в дофамин и постепенно высвобождается в си-наптическую щель, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела и других ба-зальных ганглиев [9—11].
Практически у всех больных с БП леводопа эффективно уменьшает выраженность основных симптомов за-^ болевания — гипокинезии, ригидности, тремора. Более § того, ответ пациента на назначение леводопы в виде рег-10 ресса показателей двигательных симптомов шкалы
Т UPDRS на 25—30% относительно исходного уровня являем ется одним из диагностических критериев самой БП [12]. 9 Отсутствие эффекта при приеме адекватных доз препара-g та (в среднем 750 мг/сут) заставляет задуматься о вторичен ном паркинсонизме (сосудистый, лекарственный, по-^ сттравматический) или его атипичных вариантах (болезнь м диффузных телец Леви, мультисистемная атрофия, супра-> нуклеарный паралич, кортико-базальная дегенерация).
Эффективность леводопы сохраняется на всем протяжении болезни. Другое дело, что прогрессирование заболевания и практически тотальная гибель нейронов в черной субстанции приводят к тому, что возможности переработки леводопы меняются. Леводопа все больше трансформируется в клетках, например серотониновых нейронах, не обладающих способностью к постепенному высвобождению дофамина (буферный механизм). В результате возникают колебания концентрации нейротрансмиттера в синаптической щели — от высокой, после приема препарата, до критически низкой, через несколько часов. Стимуляция постсинаптических дофаминовых рецепторов превращается из тонической в пульсирующую. Кроме того, на фоне хронического недостатка дофамина развивается денервационная гиперчувствительность дофаминовых рецепторов, а в дальнейшем — изменения экспрессии различных генов и синтеза белков, относящихся к разнообразным сигнальным каскадам (энкефалин, динорфин), запускаются механизмы дезадаптивной нейропластично-сти. Подобные изменения лежат в основе нарушений моторного ответа на леводопу — моторных флуктуаций и дискинезий. Кроме того, прогрессирование болезни сопровождается изменением активности других нейро-трансмиттерных систем (норадренергических, холинерги-ческих, серотонинергических), с которыми связано нарастание симптомов, не чувствительных к леводопе (посту-ральные нарушения, вегетативная дисфункция, психические расстройства и др.).
Вопрос о нейротоксичности леводопы давно ушел в прошлое. Ряд клинический исследований [13—15] и сам факт увеличения продолжительности жизни больных, получающих леводопу, опровергли первоначальные предположения. Однако до сих пор дискутируются вопросы о времени начала леводопа-терапии, суточных дозах и формах применения.
В настоящее время большинство специалистов рекомендуют начинать терапию БП, особенно у молодых пациентов, не с препаратов леводопы. Предпочтение отдается ингибиторам моноаминоксидазы В и агонистам дофаминовых рецепторов (АДР). Исключение составляют больные старше 70—75 лет. У этой категории больных леводопу лучше использовать для начальной терапии по нескольким причинам. Во-первых, это самый эффективный препарат для коррекции моторных симптомов, во-вторых, пожилые пациенты хуже переносят комбинации препаратов, необходимые для достижения терапевтического эффекта, при этом повышается риск побочных эффектов, в-третьих, лекарственные дискинезии и моторные флуктуации с возрастом развиваются реже, а их выраженность значительно меньше [16]. Кроме того, леводопа должна быть препаратом первого ряда при наличии у больного выраженных когнитивных расстройств. У молодых пациентов леводопу обычно присоединяют к терапии в среднем через 3—5 лет [17]. Оптимальный сроком назначения леводопы считают конец 2-й, начало 3-й стадии заболевания. В исследовании А.Н. Rajput [18] показано, что увеличение продолжительности жизни на фоне терапии препаратами леводопы достигается только при относительно раннем ее назначении (на стадии 2,5), в этом случае продолжительность 3-й стадии удлиняется почти в 3 раза. При более позднем начале терапии леводопой пациент не получает того значимого
эффекта от препарата, который нередко обозначается в литературе как «медовый месяц». Как правило, при позднем назначении леводопы приходится использовать более высокие эффективные дозы, соответственно, риск развития лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций существенно возрастает [19]. Кроме того, надежды на предупреждение риска лекарственных осложнений при использовании АДР не оправдались. Результаты долгосрочных исследований с прамипексолом, ропинеролом убедительно продемонстрировали, что АДР могут обеспечить адекватный контроль симптомов паркинсонизма только в начальных стадиях, затем неизбежно приходится добавлять леводопу. При этом снижался риск только легких и умеренных дискинезий, тогда как выраженные и болезненные дискинезии наблюдались одинаково часто при стартовой терапии как АДР, так и леводопой [20].
Риск развития леводопа-индуцированных осложнений определяется рядом факторов: суточной дозой препарата, возрастом начала терапии, длительностью и тяжестью заболевания [21]. Долгое время считалось, что длительность приема леводопы также является фактором риска. Во многих статьях указывалось, что риск развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий повышается на 10% с каждым годом приема леводопы [21, 22]. Однако результаты недавно опубликованного исследования опровергли эти данные. В исследование были включены две группы пациентов с сопоставимой тяжестью, но разной продолжительностью болезни (1,8 года в 1-й группе и 4,2 года во 2-й) на момент начала терапии ле-водопой. Результаты анализа показали, что скорость развития моторных осложнений определялась продолжительностью заболевания и суточной дозой препарата, но не длительностью его приема [23].
Риск развития моторных осложнений выше у пациентов с ранним началом заболевания, с мутациями в гене Parkin, PINK 1, DJ-1 [24, 25]. В ряде исследований отмечен больший риск развития дискинезий у женщин [25, 26]. Фармакогенетические исследования выявили, что определенные ассоциации генов, кодирующих метаболизм энзимов, участвующих в трансформации леводопы, дофаминового переносчика, дофаминового и опиоидного рецепторов, могут способствовать развитию моторных осложнений. Так, показано, что АА-генотип p.S9G в гене DRD3 коррелирует с риском двухфазных дискинезий, но не дис-кинезий пика дозы. Наличие аллеля rs4704559G в гене HOMER 1 ассоциируется со снижением частоты развития дискинезий [27, 28].
Начальные дозы леводопы колеблются от 300 до 600 мг/сут. Обычно не рекомендуют превышать суточную дозу леводопы более 1000 мг, так как это влечет за собой риск развития лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций. Наиболее показательным в этом отношении является масштабное мультицентровое исследование ELLDOPA. У пациентов, получавших леводопу в суточной дозе 150 мг, к концу 40-недельного периода исследования дискинезии развились в 3% случаев (как в группе плацебо), тогда как при приеме 600 мг/сут — в 16% [29]. Подбор эффективной дозы леводопы проводят индивидуально, ориентируясь на уровень двигательной активности. На наш взгляд, критериями адекватности дозы леводопы могут служить снижение мышечного тонуса, купирование
болевого синдрома в плече, ощущений стягивания в мышцах. При возникновении тошноты, колебаний АД на начальном этапе терапии снижают темп титрации дозы, рекомендуют прием леводопы после еды, а также на 10—14 дней назначают антагонист периферических дофаминовых рецепторов домперидон (мотилиум) 10 мг за 15—30 мин до приема леводопы.
Лечение препаратами леводопы предпочтительно начинать со стандартных форм, содержащих ингибитор ДДК карбидопу или бенсеразид. Поскольку выраженность периферических побочных эффектов (тошнота, рвота, гипотензия, боль в животе) зависит от степени блокирования фермента ДДК, то начинать терапию лучше с препаратов с большим содержанием ингибитора ДДК (4:1) — бенсеразида (леводора-бенсеразид). Вместе с тем имеет значение и индивидуальная переносимость терапии. Исследований, посвященных сравнению эффективности и переносимости двух комбинаций леводопы, практически нет. В 1976 г. было проведено тройное слепое контролируемое мультицентровое исследование с использованием леводопы-бенсеразида и леводопы-карбидопы [30]. Эффективность, безопасность и переносимость обоих препаратов были примерно одинаковы, за исключением дискинезий, которые чаще развивались при использовании леводопы-карбидопы [30]. В другом двойном слепом перекрестном исследовании продемонстрирована сопоставимость концентрации леводопы в плазме, а также симптоматического эффекта при использовании комбинации с бенсеразидом и карбидопой. Дискинезии развивались примерно с равной частотой, но тошнота и рвота регистрировались чаще при назначении леводопы-карби-допы [31]. Недавно появились работы, свидетельствующие об эффективности комбинации леводопа-ингибитор ДДК с большим содержанием ингибитора в соотношении 2:1 или даже 1:1 (450 мг/сут карбидопы). Отмечено увеличение периода «включения» без нарастания длительности инвалидизирующих дискинезий [32].
Сегодня на фармацевтическом рынке России имеется несколько вариантов леводопы-бенсеразида — мадо-пар и леводопа-бенсеразид («Тева», Израиль). Леводо-па/бенсеразид-Тева является дженериковым препаратом, поэтому выгодно отличается от оригинального препарата ценой. Однако нередко при применении джене-риков возникают опасения, что они хуже переносятся и обладают меньшей клинической эффективностью. Под термином «дженерик» понимают непатентованный препарат, являющийся воспроизведением оригинального, на который истек срок патентной защиты. Дженерики содержат то же активное лекарственное вещество и должны быть биологически и терапевтически эквивалентны исходному препарату. 7
Биоэквивалентность препарата леводопа/бенсеразид- 5 Тева и мадопара сравнивалась в рандомизированном сле- 10
пом четырех-перекрестном исследовании у здоровых доб- V
ровольцев. Дополнительно проводили оценку, анализ и с
классификацию нежелательных реакций (НР) после приема 9
препаратов. Скорость и степень абсорбции активных компо- 002
нентов препарата леводопа/бенсеразид-Тева и мадопара оце- §
нивали при повторном введении одной дозы. Интервалы ме- ^
жду введениями составляли не менее 14 дней. Результаты ис- р:
следования показали сопоставимый временной профиль >
пии препаратами леводопы. В исследование было включено 30 пациентов с верифицированным диагнозом БП. Препарат назначали на фоне предшествующей терапии, которая не менялась на всем протяжении исследования. Период наблюдения составил 12 нед. Для оценки эффективности использовались II и III часть шкалы UPDRS, шкала Хен—Яра, а также глобального клинического воздействия — улучшения и общего впечатления пациента. Суточная доза препарата подбиралась индивидуально, в зависимости от состояния пациента, и составляла от 250 до 750 мг, разделенная на 3 приема. На каждом приеме оценивали общее самочув-
Таблица 1. Частота побочных реакций при назначении леводопа/бенсеразид-Тева и мадопара у здоровых добровольцев
Международное непатентованное название. Леводопа+бенсеразид.
Основные синонимы. Мадопар, Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125», Мадопар ГСС.
Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на центральную нервную систему (Средства для лечения паркинсонизма).
Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Противопаркинсоническое средство.
Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственных средств. Уровень убедительности доказательств А. Доказана эффективность в отношении уменьшения основных проявлений паркинсонизма – гипокинезии, ригидности и тремора. Нет различий в эффективности и безопасности препаратов леводопы, содержащих бенсеразид или карбидопу.
Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Цена за 1 таблетку (100 мг) — 5,80 руб.[2]; за 1 капсулу (125 мг) — 7,26 [3].
Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Леводопа (левовращающий изомер диоксифенилаланина) является непосредственным предшественником дофамина. Уменьшает гипокинезию, ригидность и тремор, может ослабить дисфагию, слюнотечение. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в дофамин непосредственно в центральную нервную систему, что приводит к восполнению дефицита дофамина в центральную нервную систему. Образовавшийся в периферических тканях дофамин, не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы (не проникает в центральную нервную систему) и ответственен за большинство побочных эффектов леводопы. Бенсеразид — ингибитор периферической дофа-декарбоксилазы, снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в центральную нервную систему. Оптимальное сочетание леводопы и бенсеразида — 4:1. Выраженный терапевтический эффект отмечается через 6-8 дней, а максимальный — через 25 – 30 сут. Капсулы ГСС — новая лекарственная форма, позволяющая быстро (за несколько часов) создать терапевтически эффективную концентрацию в плазме, без пиковых колебаний концентраций препарата.
Данные по фармакокинетике бенсеразида ограничены. Леводопа при приеме внутрь быстро всасывается из желудочно – кишечного тракта. Абсорбция — 20-30% дозы, TCmax при пероральном приеме — 2-3 ч. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH в нем. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. Некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через гематоэнцефалический барьер. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени и почках, только около 1 – 3% проникает в головной мозг. T1/2 — 3 ч. Выведение: почками, через кишечник — 35% в течение 7 ч. Метаболизируется во всех тканях, в основном путем декарбоксилирования с образованием допамина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер, метаболиты — допамин, норэпинефрин, эпинефрин выводятся почками. Около 75% выводится почками в виде метаболитов в течение 8 ч.
Показания. Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма (за исключением вызванного антипсихотическими средствами).
Противопоказания. Гиперчувствительность. Тяжелые нарушения деятельности сердечно-сосудистой, эндокринной системы, печени, почек, психозы. Меланома (и подозрение на нее), нарушения кроветворения, беременность, период лактации, возраст до 30 лет.
С осторожностью при наличии в анамнезе – аритмии, инфаркта миокарда, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, остеомаляции.
Критерии эффективности. Уменьшение ригидности, тремора, гипокинезии при болезни Паркинсона, улучшение повседневной активности, улучшение качества жизни.
Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Для начальной терапии рекомендуется капсула мадопара 125 мг (100 мг леводопы и 25 мг бенсеразида) 1 раз в день. Повышение дозы производят на 1 капсулу не чаще, чем один раз в 3 дня. При появлении побочных эффектов увеличение дозы прекращают. Когда побочные эффекты исчезнут или будут переноситься легко, дозу вновь постепенно увеличивают на 1 капсулу в сутки, каждые 2 или 3 недели. Эффективная доза колеблется между 200 – 800 мг леводопы и 50-200 мг бенсеразида в сутки в 2-4 приема. Максимальная доза – 1,5 г леводопы. Лечение проводится длительно.
При сильных колебаниях эффекта в течение дня, рекомендуется применение капсул ГСС с медленным высвобождением активного вещества, при этом доза может быть увеличена через 2-3 дня, т. к. биодоступность капсул ГСС ниже обычных на 50-60%.
При достижении максимальной суточной дозы 1,5 г в пересчете на леводопу и отсутствии клинического эффекта, рекомендуется вернуться к лечению обычными формами препарата.
DDD=0,6 г (перорально).
Передозировка. Ранний симптом – мышечные подергивания, блефароспазм. Специфического антидота нет, лечение поддерживающее и симптоматическое. Эффективность гемодиализа не установлена.
Предостережения и информация для медицинского персонала. Резкая отмена не допустима.
Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. Леводопа проходит через плацентарный барьер и метаболизируется в организме плода. Эмбриотоксичность и тератогенность показана на животных. Нет сведений о проникновении препарата в грудное молоко.
Побочные эффекты и осложнения. В начале лечения: тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов); в отдельных случаях: нарушения ритма, ортостатическая гипотензия. В ходе дальнейшего лечения — непроизвольные движения (гиперкинезы), дискинезия. Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Психические расстройства, бессонница, повышенная возбудимость, депрессия. Тахикардия, запоры, увеличение массы тела (при длительном применении).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном применении леводопы с бета-адреностимуляторами, дитилином и средствами для ингаляционной анестезии, возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма; с трициклическими антидепрессантами — уменьшение биодоступности леводопы; с диазепамом, клозепином, фенитоином, клофелином, М-холиноблокаторами, антипсихотическими средствами (нейролептиками) производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, а также с пиридоксином; папаверином, резерпином — возможно уменьшение противопаркинсонического действия; с препаратами Li + повышается риск развития дискинезий и галлюцинаций; с метилдопой — усугубление побочного действия.
При одновременном применении леводопы с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО-В) возможны нарушения кровообращения (прием ингибиторов МАО должен быть прекращен за 2 недели). У пациентов, получающих леводопу, при применении тубокурарина повышается риск развития артериальной гипотензии.
Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.
Предостережения и информация для пациента. Больным глаукомой на фоне приема препарата следует регулярно контролировать внутриглазное давление. Рекомендуется принимать во время еды или с небольшим количеством жидкости, капсулы проглатывают целиком. Лечение следует прекратить за 2-3 дня до проведения хирургического вмешательства, требующего общей анестезии. Следует избегать внезапного прекращения приема леводопы. Следует избегать деятельности, при которой требуются высокая концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций.
Дополнительные требования к информированному согласию пациента. Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.
Формы выпуска, дозировка. Капсулы 125 мг, 250 мг; таблетки 250 мг; диспергируемые таблетки (флаконы темного стекла).
Фирмы: F.Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария; F.Hoffmann-La Roche Ltd, manufactured byRoche S.p.A., Италия.
Особенности хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
В качестве источников информации о ценах использовались:
2. Приложение к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ «О государственной регистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные средства (по торговым наименованиям), отпускаемые по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи» от 02 октября 2006 г. №2240-Пр/06. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 2.
3. Британский национальный формуляр 56 (British National Formulary 56), сентябрь 2008 года. Цены в фунтах стерлингах были переведены в рубли по курсу 1£ = 48,44 руб. по состоянию на 02 февраля 2010 г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 3.
4. Электронные прайс-листы розничных цен на лекарственные препараты в аптеках г.Москвы (http://www.medlux.ru.) по состоянию на 10 февраля 2010г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 4. Поскольку в отечественных документах на каждое международное непатентованное название лекарственного препарата было представлено, как правило, множество торговых наименований лекарственных препаратов в различных дозировках и упаковках, рассчитывалась минимальная и максимальная цена для наименьшей из представленных дозировок. Таким образом, для каждого лекарственного средства даны минимальное и максимальное значение цены (как правило, цена в виде разброса: «от…до»), рассчитанной для наименьшей дозировки лекарственного препарата, содержащейся в единице лекарственной формы (ампуле, таблетке, капсуле, флаконе, шприц – тюбике, тубе).
Источник: Справочник лекарственных средств Формулярного комитета при Президиуме РАМН, 2010 г.
